中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院陳耀星教授團(tuán)隊(duì)近日在《微生物組》（Microbiome）發(fā)表了題為“腸道菌群及其代謝物介導(dǎo)褪黑激素對睡眠剝奪誘導(dǎo)認(rèn)知障礙的神經(jīng)保護(hù)作用”（Gut microbiota-derived metabolites mediate the neuroprotective effect of melatonin in cognitive impairment induced by sleep deprivation）的研究論文，該論文首次從“微生物-腸-腦軸”角度探究了褪黑激素的神經(jīng)保護(hù)作用，為防治睡眠不足導(dǎo)致認(rèn)知障礙提供了新的治療思路。

對地球上所有的生命體來說，睡眠是無法割舍的基本生理活動。然而不論是人類還是動物，都面臨著不同程度的睡眠缺失現(xiàn)象。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球存在睡眠不足的人數(shù)超過總?cè)丝诘?3%。在中國，38.2%的成年人罹患失眠癥，超過3億人罹患睡眠障礙。在動物飼養(yǎng)方面，為了獲得更高的生產(chǎn)效益，多數(shù)飼養(yǎng)者會采取長時間光照制度或限位欄飼養(yǎng)模式，這些不當(dāng)?shù)娘曫B(yǎng)方式導(dǎo)致動物很難維持正常的睡眠狀態(tài)，進(jìn)一步對動物造成較大的級聯(lián)傷害，比如精神沉郁、消化道炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。普遍認(rèn)為，認(rèn)知功能障礙是睡眠剝奪導(dǎo)致的嚴(yán)重不良后果之一。然而，睡眠剝奪導(dǎo)致機(jī)體認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制尚不清楚。

腸道菌群也被稱為第二大腦，在生理和病理?xiàng)l件下都能通過微生物-腸-腦軸影響大腦穩(wěn)態(tài)。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的組成及其代謝活動能夠?qū)C(jī)體的腦功能行為產(chǎn)生重要影響。我們團(tuán)隊(duì)前期也在睡眠剝奪小鼠上觀察到腸道菌群紊亂和腸屏障功能障礙的現(xiàn)象。褪黑激素是松果體分泌的主要激素，具有抗氧化，抗炎和抗凋亡的特性，最近研究也發(fā)現(xiàn)褪黑激素對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用。雖然我們之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)褪黑激素能夠改善睡眠剝奪小鼠的認(rèn)知障礙和腸道炎癥，但腸腦軸是否在其中具有介導(dǎo)作用尚不清楚，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

本研究通過建立糞菌移植實(shí)驗(yàn)、氣單胞菌Aeromonas定植實(shí)驗(yàn)和LPS或丁酸補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，評估了腸道菌群及其代謝物在褪黑激素改善睡眠剝奪小鼠認(rèn)知損傷中的介導(dǎo)作用。研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪小鼠的腸道菌群移植給正常小鼠后導(dǎo)致其海馬小膠質(zhì)細(xì)胞過渡激活，神經(jīng)元凋亡和認(rèn)知功能的下降，并伴隨著結(jié)腸腸道菌群的紊亂，具體表現(xiàn)為氣單胞菌Aeromonas和LPS水平的升高，毛螺菌Lachnospiraceae_NK4A136和丁酸水平的降低。而接受褪黑激素治療的睡眠剝奪小鼠的糞便菌群并不會給正常小鼠帶來上述損傷。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氣單胞菌Aeromonas定植小鼠和LPS處理小鼠均表現(xiàn)出海馬炎癥水平增加和認(rèn)知功能障礙，其損傷與睡眠剝奪小鼠類似。然而補(bǔ)充褪黑激素后逆轉(zhuǎn)上述變化，同時伴隨著氣單胞菌Aeromonas和LPS水平的降低。此外，我們也發(fā)現(xiàn)給睡眠剝奪小鼠補(bǔ)充丁酸也可以恢復(fù)炎癥反應(yīng)和認(rèn)知障礙。在體外試驗(yàn)中我們也發(fā)現(xiàn)LPS的添加引起了BV2細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，丁酸鹽的補(bǔ)充通過TLR4/NF-κB和MCT1/HDAC3信號通路改善了這一反應(yīng)。

該研究重點(diǎn)闡釋了褪黑激素改善睡眠剝奪誘導(dǎo)機(jī)體認(rèn)知障礙的作用及機(jī)制，研究成果幫助人們認(rèn)識到動物飼養(yǎng)過程中保持高質(zhì)量睡眠狀態(tài)的重要性和必要性，對改善和提高畜禽飼養(yǎng)策略的制定提供了理論依據(jù)。在人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，也為褪黑激素改善失眠狀態(tài)下認(rèn)知損傷的應(yīng)用提供新的視角。