近日，中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部的瞿昆教授課題組和合肥微尺度物質(zhì)科學國家研究中心的王志凱團隊合作在細胞有絲分裂轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面取得重要成果。相關(guān)成果以“Dynamics and regulation of mitotic chromatin accessibility bookmarking at single-cell resolution”為題發(fā)表于Science Advances雜志(DOI: 10.1126/sciadv.add2175)。

細胞在進入有絲分裂時通常伴隨著染色質(zhì)的逐漸固縮和基因轉(zhuǎn)錄的顯著減少，而當細胞退出有絲分裂時子細胞的染色質(zhì)狀態(tài)和基因轉(zhuǎn)錄又逐漸被重新激活。在整個過程中，細胞的染色質(zhì)狀態(tài)是如何動態(tài)變化的，又存在什么樣的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控，探究這些問題對于理解有絲分裂期”轉(zhuǎn)錄記憶”的傳遞具有重要意義。

在該研究中，團隊繪制了來自有絲分裂不同時期的6,538個L02胎肝細胞的高質(zhì)量染色質(zhì)可及性圖譜，并通過假時間軌跡、多組學整合、原位成像、轉(zhuǎn)錄因子擾動等干濕結(jié)合的分析策略系統(tǒng)性探究了有絲分裂期染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的動態(tài)變化。

該研究首先通過假時間軌跡分析構(gòu)建了有絲分裂時間軸，發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)可及性在細胞進入有絲分裂期后持續(xù)降低并在中期之后開始增加?；谠撌状蚊枥L的有絲分裂期染色質(zhì)狀態(tài)動態(tài)變化圖譜，作者發(fā)現(xiàn)7%的染色質(zhì)區(qū)域在該過程中始終保持活躍狀態(tài)，并將其定義為書簽區(qū)域(bookmarked regions)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，書簽區(qū)域是多種細胞類型共有的表觀遺傳特征，其主要位于基因啟動子區(qū)域，并且染色質(zhì)狀態(tài)的活躍程度與基因激活速率顯著正相關(guān)，這些結(jié)果決定了管家基因在有絲分裂后的首先被激活。接下來，該研究發(fā)現(xiàn)靶向書簽區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子比細胞類型特異性轉(zhuǎn)錄因子更早地結(jié)合染色質(zhì)，這種轉(zhuǎn)錄因子與染色質(zhì)的動態(tài)相互作用決定了基因重激活的動態(tài)過程。基于此，作者揭示了核轉(zhuǎn)錄因子NF-YA是書簽區(qū)域中最富集且最先結(jié)合染色質(zhì)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并通過干擾實驗證明了NF-YA對于細胞退出有絲分裂后染色質(zhì)狀態(tài)和基因轉(zhuǎn)錄重新激活的決定性作用。

總的來講，該研究揭示了有絲分裂期細胞染色質(zhì)可及性先減少后增加的動態(tài)變化和作為”轉(zhuǎn)錄記憶”載體始終活躍的染色質(zhì)可及區(qū)域，發(fā)現(xiàn)了大規(guī)模轉(zhuǎn)錄因子與染色質(zhì)的動態(tài)相互作用過程，從中鑒定了新的調(diào)控基因重激活的轉(zhuǎn)錄因子NF-YA，從而構(gòu)建整個有絲分裂期轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)演變過程。

中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部瞿昆教授和合肥微尺度物質(zhì)科學國家研究中心王志凱特任研究員為該論文的共同通訊作者；博士生俞喬尼、特任副研究員劉旭，博士后方靖文，博士后吳慧慧為該論文的共同第一作者。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助。